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Literatura
 

FLUCONAZOL

Ações terapêuticas.

Antimicótico.

Propriedades.

O fluconazol é membro da família de agentes antifúngicos triazólicos; é um inibidor potente e específico da síntese de esteróides nos fungos. O fluconazol, administrado tanto por via oral como intravenosa, é ativo em uma variedade de infecções fúngicas em animais. Sua atividade foi demonstrada contra micoses oportunistas, como as infecções por Candida spp., incluindo candidíase sistêmica e em animais imunocomprometidos; por Criptococcus neoformans, incluindo infecções intracranianas; por Microsporum spp. e por Trichophyton spp. O fluconazol também demonstrou ser ativo em animais com micose endêmica, incluindo infecções por Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis, incluindo infecções intracranianas, e por Histoplasma capsulatum em animais normais e imunocomprometidos.As propriedades farmacodinâmicas do fluconazol são similares após a administração por via oral ou intravenosa. É bem absorvido após administração oral e os níveis plasmáticos (e a biodisponibilidade sistêmica) estão acima de 90% dos obtidos após administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão simultânea de alimentos. As concentrações máximas plasmáticas em jejum são apresentadas entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Noventa porcento dos níveis plasmáticos estáveis são atingidos no quarto ou no quinto dias após múltiplas doses administradas uma vez por dia. A administração de uma dose de carga (no primeiro dia), o dobro da dose habitual diária, permite que os níveis plasmáticos se aproximem a 90% dos níveis do estado estável no segundo dia.O volume de distribuição aparente aproxima-se à água corporal total. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11% a 12%). O fluconazol penetra em todos os líquidos corporais estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e no esputo são similares aos plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol em líquido cefalorraquidiano são de aproximadamente 80% dos correspondentes níveis plasmáticos. A principal via de eliminação é renal; aproximadamente 80% da dose administrada aparecem na urina como fármaco sem alterações. A depuração plasmática é proporcional à depuração de creatinina. Não existe evidência de metabólitos circulantes. Sua meia-vida de eliminação prolongada permite a administração de uma dose única no tratamento da candidíase vaginal e uma dose diária no tratamento de todas as demais indicações.O fluconazol é altamente específico para as enzimas fúngicas dependentes do citocromo P-450. Uma dose de 50mg diários administrados até 28 dias não afetou as concentrações plasmáticas de testosterona no homem ou as esteróides em mulheres em idade fértil. Em voluntários sadios do sexo masculino o fluconazol em doses de 200 a 400mg diários não teve nenhum efeito clínico significativo sobre os níveis endógenos de esteróides ou sobre a resposta à estimulação com ACTH.

Indicações.

Candidíase orofaríngea, esofágica, infecções por Cândida do trato urinário, peritonite, e formas sistêmicas de Candidíase. Meningite criptococócica e infecções criptococócicas em outras localizações.
Podem ser tratados pacientes imunodeprimidos, pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), com transplante de órgãos ou com outras causas de imunodepressão. O fluconazol pode ser utilizado como terapia de manutenção para prevenir a recaída da doença criptococócica em pacientes com AIDS.
Podem ser tratados os pacientes com doenças malignas, internados em unidades de terapia intensiva ou que recebem tratamento citotóxico ou terapêutica imunossupressora, como também aqueles que apresentam fatores de predisposição para a infecção por Candida.

Posologia.

A dose diária de fluconazol deve ser ajustada segundo a etiologia e gravidade da infecção fúngica. A maioria dos casos de candidíase vaginal responde a uma terapia de dose única. A terapêutica para aqueles tipos de infecções que requerem tratamento com doses múltiplas deve continuar até que os parâmetros clínicos e as provas laboratoriais indiquem que a infecção fúngica ativa desapareceu.
Um período inadequado de tratamento pode levar à recorrência da infecção ativa. Os pacientes com AIDS e meningite criptococócica ou candidíase orofaríngea recorrente, em geral, requerem terapia de manutenção para evitar a recaída.
Adultos: na meningite criptococócica e nas infecção criptococócicas de outros parênquimas, a dose habitual é de 400mg no primeiro dia, seguidos por 200mg a 400mg uma vez ao dia. A duração do tratamento de infecções criptococócicas dependerá da resposta clínica e micológica, mas geralmente é de 6 a 8 semanas em meningites criptococócicas.
Prevenção das recaídas da meningite criptococócica em pacientes com AIDS: depois de ter recebido um tratamento completo de terapia primária, o fluconazol pode ser administrado indefinidamente em uma dose diária de 200mg.
Na candidemia, candidíase disseminada e outras infecções candidiásicas invasoras, a dose habitual é de 400mg no primeiro dia, seguidos por 200mg diários. Dependendo da resposta clínica, essa dose pode ser incrementada a 400mg diários. A duração do tratamento baseia-se na resposta clínica do paciente.
Na candidíase orofaríngea, a dose habitual é de 50mg uma vez ao dia, durante 7 a 14 dias.Caso necessário, o tratamento pode ser prolongado em pacientes com compromisso imunológico severo.
Na candidíase atrófica (associada com dentaduras), a dose habitual é de 50mg uma vez ao dia durante 14 dias, administrada simultaneamente com medidas anti-sépticas locais na dentadura.
Em outras infecções candidiásicas em mucosas (exceto candidíase vaginal), por exemplo, esofagite, candidúria e candidíase mucocutânea, a dose habitual efetiva é de 50mg diários administrados durante 14 a 30 dias.
Em casos inusitadamente difíceis de tratar de infecções candidiásicas mucosas, a dose pode ser incrementada a 100mg por dia.
Na candidíase vaginal devem administrar-se 150mg de fluconazol como dose oral única.
Prevenção das infecções fúngicas em pacientes com doenças malignas: a dose deve ser de 50mg administrada uma vez por dia, enquanto o paciente está em risco de infecção como conseqüência da quimioterapia citotóxica ou da radioterapia.Para dermatomicoses, incluindo tinha do corpo, do pé, crural ou infecções por Candida, a dose recomendada é de 150mg, uma vez por semana. A duração do tratamento é normalmente de 2 a 4 semanas, mas a tinha pedis pode requerer até 6 semanas.
Para pitiríase versicolor, a dose recomendada é de 50mg/dia, durante 2 a 4 semanas.
Crianças: apesar do uso de fluconazol não ser indicado em crianças menores de 16 anos, como citado em Precauções, no caso de o médico considerar que o uso é necessário, sugerem-se as seguintes doses diárias para crianças de 1 ano ou maiores, com função renal normal: 1 a 2mg/kg para infecções superficiais por Candida e 3mg/kg a 6mg/kg para infecções candidiásicas ou criptococócicas sistêmicas. Essas recomendações aproximam-se às doses usadas em adultos sobre a base de mg/kg.
No entanto, dados preliminares em crianças entre 5 e 13 anos indicam que a eliminação de fluconazol pode ser mais veloz que em adultos. Portanto, para infecções sérias ou com risco de vida, podem ser requeridas doses diárias mais elevadas.
A dose máxima aprovada em adultos não deve exceder 400mg. Para crianças com função renal deficiente a dose diária deve ser reduzida de acordo com as instruções dadas aos adultos, dependendo do grau de deficiência renal.
Idosos: caso não existam evidências de insuficiência renal, devem ser adotadas as doses nomais recomendadas. Para pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina 40ml/min) o esquema das doses deve ser ajustado como descrito a seguir.
Pacientes com insuficiência renal: o fluconazol é excretado predominantemente pela urina como fármaco inalterado. Não é necessário nenhum ajuste nas terapias com dose única.
Nos tratamentos com doses múltiplas, em pacientes com insuficiência renal, as doses normais devem ser administradas nos dias 1 e 2 do tratamento, e na continuação, os intervalos das doses ou a dose diária devem ser adaptados segundo o clearance de creatinina: clearance de creatinina entre 21-40ml/min, intervalo de doses de 48 horas; clearance de creatinina entre 10-20ml/min, intervalo de doses de 72 horas; pacientes em diálise regular, uma dose após cada seção de diálise.

Superdosagem.

Diante de uma superdose pode ser adequado o tratamento sintomático (com medidas de suporte e lavagem gástrica, caso necessário).
O fluconazol é excretado principalmente pela urina; uma diurese forçada poderia provocar um incremento da eliminação média. Uma seção de hemodiálise de três horas diminui os níveis no plasma em aproximadamente 50%.

Reações adversas.

Náuseas, dor abdominal, diarréia e flatulência. Erupções. Alguns pacientes, em particular aqueles com doenças subjacentes graves, como AIDS ou câncer, apresentaram alterações nos resultados dos testes de função renal e nas provas hematológicas observaram-se anormalidades hepáticas.
Os pacientes com AIDS são mais propensos a desenvolver reações cutâneas severas com muitos fármacos; um número pequeno de pacientes com AIDS desenvolveu essas reações quando recebeu fluconazol de forma simultânea com outros agentes conhecidos por provocar exfoliação severa.
Caso se desenvolva erupção cutânea em um paciente tratado por uma infecção fúngica superficial, considerada atribuível ao fluconazol, deve-se evitar toda terapia posterior com esse agente.Os pacientes com infecções fúngicas invasoras/sistêmicas que desenvolvam erupção cutânea devem ser cuidadosamente monitorados e caso apareçam lesões como ampolas ou se desenvolva um eritema multiforme deve-se suspender a terapia com fluconazol.
Em raras ocasiões foram observadas anafilaxias.

Precauções.

Por não existirem provas conclusivas, recomenda-se não usar em mulheres grávidas a menos que o benefício para a mãe supere o risco potencial para o feto. A amamentação deve ser suspensa.
A segurança e a eficácia do fármaco em crianças não foram estabelecidas. Foram descritos casos muito raros de necrose hepática em biópsia post mortem. Esses pacientes recebiam medicação simultânea múltipla (alguns fármacos eram potencialmente hepatotóxicos) e sofriam de doenças concorrentes que poderiam ter causado a necrose hepática.
Em conseqüência, como uma relação causal com fluconazol não pode ser excluída, deve-se avaliar a relação risco-benefício do tratamento contínuo naqueles pacientes que apresentam um aumento significativo das enzimas hepáticas.

Interações.

Interações do fármaco: o fluconazol incrementa o tempo de protrombina após a administração de anticoagulantes varfarínicos; recomenda-se um cuidadoso monitoramento do tempo de protrombina em pacientes que recebem anticoagulantes cumarínicos.
O fluconazol prolonga a meia-vida plasmática das sulfoniluréias orais administradas concomitantemente (clorpropamida, glibenclamida, glipizida e tolbutamida) em voluntários sadios. O fluconazol e as sulfoniluréias orais podem ser co-administrados em pacientes diabéticos, mas se deve levar em consideração a possibilidade de um episódio de hipoglicemia.
Em um estudo de interação farmacocinética, a co-administração de hidroclorotiazida em doses múltiplas, em voluntários sadios que receberam fluconazol, incrementou as concentrações plasmáticas do mesmo em 40%.
A administração conjunta de fluconazol e fenitoína pode incrementar os níveis dessa a um grau clinicamente significativo; caso necessário administrar ambos os fármacos em conjunto; os níveis de fenitoína devem ser monitorados e sua dose ajustada para manter os níveis terapêuticos.
A administração concomitante de fluconazol e rifampicina resulta na diminuição de 25% da área sob a curva e uma meia-vida mais curta do fluconazol (reduzida em aproximadamente 20%). Nos pacientes que recebem rifampicina simultaneamente deve considerar-se um aumento na dose de fluconazol.
Recomenda-se monitorar a concentração plasmática de ciclosporina em pacientes que recebem fluconazol.
Os pacientes que recebem doses elevadas de teofilina ou aqueles que se encontram em risco de toxicidade por essa razão devem ser observados quanto à manifestação de sinais de toxicidade com teofilina, enquanto estiverem recebendo fluconazol, e modificar apropriadamente a terapia caso ocorram sinais de toxicidade.

Contra-indicações.

Não deve ser administrado em pacientes com sensibilidade conhecida ao fármaco ou aos compostos azólicos relacionados.

Referência bibliográfica: P.R. Vade-mécum Brasil. 2005/2006
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